Figlia d'arte, la mamma è Maria Rosa Quario che negli anni '80 ha conquistato quattro vittorie in Slalom in Coppa del Mondo, Federica Brignone nasce a Milano ma cresce e tuttore vive a La Salle in Valle d'Aosta. Esordisce nelle gare FIS il 1 dicembre 2005 nello Slalom Gigante di Alleghe e nella stagione successiva, il 3 aprile 2007, ottiene il primo podio con il secondo posto nel Gigante di Sedrun e la stagione successiva si aggiudica la prima vittoria a Valloire sempre tra i pali larghi. Il suo esordio in Coppa del Mondo avviene il 28 dicembre 2007 nel Gigante di Lienz mentre nel 2009 a Garmisch Partenkirchen conquista la medaglia d'Oro ai Campionati Mondiali Juniores. Il 28 novembre 2009 sale per la prima volta sul podio in Coppa del Mondo con il terzo posto nel Gigante di Aspen mentre per la prima vittoria bisogna attendere il 24 ottobre 2015 quando conquista il Gigante di Soelden. Nella stagione 2019-2020 è la prima italiana a conquistare la Coppa del Mondo generale e nella stessa stagione vince anche le Coppe di specialità di Gigante e Combinata alle quali nel 2022 aggiunge quella di SuperG. Alle Olimpiadi ha conquistato la medaglia d'Argento nel Gigante a Pechino 2022 e i Bronzi nel Gigante di Pyeonchang 2018 e nella Combinata di Pechino 2022.